Se conoce como ciclo Intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde que ingresan en el organismo hasta que se eliminan: absorción, distribución, metabolismo y excreción y se denominan con el acrónimo ADME.
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Example: Nick Carraway.
EXCRECIÓN
VÍAS DE EXCRECIÓN
La excreción salival: es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, además, la mayor parte del xenobiótico excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde donde puede reabsorberse de nuevo. Pasan a la saliva principalmente por difusión pasiva, por lo que la concentración salival es similar a la concentración libre del xenobiótico en el plasma
La excreción a la leche: puede hacer que los xenobióticos lleguen al lactante y origine reacciones características y tóxicas. Los xenobióticos pasan a la leche sobre todo por difusión pasiva, por lo cual el cociente leche/ plasma será tanto mayor cuanto mayor sea su liposolubilidad y menor sea su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas. La concentración en la leche depende también de la unión del xenobiótico a las proteínas y lípidos de la leche, y algunos xenobióticos pasan a la leche mediante transporte activo (Flanagan et al., 2007; Armijo, 2010).
Excreción intestinal: Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusión pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo favorezcan
Excreción Biliar: Sigue en importancia a la excreción urinaria y está muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se eliminan principalmente por la bilis (Tabla 1.2)
Excreción Renal: Es la vía más importante de excreción de los xenobióticos, siendo particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta vía, en forma inalterada o como metabolitos activos. Por el contrario, es poco importante en los fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabólitos inactivos se eliminen por el riñón. La cantidad final de un xenobiótico que se excreta por la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular. La filtración se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas (PM < 300), excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas. Como consecuencia, la filtración aumenta cuando disminuye la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas
Las vías urinaria y biliar son las principales vías de excreción de las sustancias extrañas. Ciertas sustancias se eliminan también parcialmente por el aire espirado, el sudor, la saliva, la leche y las secreciones gastrointestinales. La importancia relativa de las dos vías principales de eliminación (riñón y bilis) está íntimamente ligada a las transformaciones metabólicas que los xenobióticos experimentan. En general, estos procesos metabólicos liberan derivados cuyas propiedades fisicoquímicas favorecen una eliminación más rápida. Son varios los factores endógenos que modifican la velocidad de excreción y, por tanto, la concentración del xenobiótico en su lugar de acción.
METABOLISMO
El término biotransformación ha sido definido como cualquier transformación química de un xenobiótico, producida por organismos vivos o por preparaciones obtenidas de estos (Repetto, 2009). Mientras que el metabolismo es definido como la suma de todos los procesos físicos y químicos que sufren los constituyentes del cuerpo en organismos vivos. Incluye la incorporación y distribución en el organismo de los componentes químicos, los cambios (biotransformaciónes sufridas) y la eliminación de los compuestos y sus metabolitos normales (Plant, 2003; Repetto, 2009).
Por su parte, catabolismo es el proceso de biotransformación de moléculas complejas a otras más simples, lo que proporciona a menudo energía biológicamente disponible. Lo contrario o antagónico, es decir, biotransformar para eliminar, es anabolismo. Cuando una sustancia extraña ingresa en el organismo, la biotransformación desempeña un importante papel en la reducción o en el incremento de posibles efectos tóxicos, de tal forma que, al igual que sustancias nocivas son desactivadas, o desprovistas de su capacidad lesiva, compuestos poco tóxicos pueden ser transformados en perniciosos, quizás estos sean luego eliminados después de un proceso desintoxicante
La actividad de las diferentes vías metabólicas determina la concentración efectiva del metabolismo activo en los lugares de acción. Múltiples factores endógenos (genéticos y fisiológicos) pueden modificar el metabolismo de sustancias extrañas y de este modo la intensidad de la respuesta, a la exposición
Las biotransformaciones de los xenobióticos se realizan por vías puramente química o bioquímica, con participación de enzimas, cuantitativamente importantes (Repetto, 2009).
DISTRIBUCIÓN
La distribución se define como la llegada y disposición de un xenobiótico en los diferentes tejidos de un organismo. Es un proceso importante pues según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del xenobiótico, el cual se mantendrá en este sitio por tiempos variables. En síntesis es el paso del xenobiótico a los diferentes compartimentos celulares (intracelular, extracelular e intersticial). La tasa de distribución a un tejido depende principalmente de dos factores: El flujo sanguíneo en el tejido y la facilidad con la que el xenobiótico atraviesa la membrana capilar y penetra las células del tejido (Plant, 2003; Armijo, 2010; Wallace, 2010).
La Barrera Placentaria
La placenta separa y une a la madre con el feto. Para atravesarla, los xenobióticos y sus metabólitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas, y entrar en los capilares fetales. Los xenobióticos pasan principalmente por difusión pasiva y su velocidad de paso depende del gradiente de concentración, de la liposolubilidad, del grado de ionización y del pH de la sangre materna y fetal. La fijación a proteínas limita el paso cuando el xenobiótico difunde con dificultad. Cuando es muy lipofílico y no polar no depende de la unión a proteínas sino del flujo sanguíneo placentario. La unión a proteínas y el pH fetales son menores que en la madre. La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los xenobióticos y los metabólitos que pasan de la madre al feto, y viceversa. La barrera placentaria es particularmente acentuada en el primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer trimestre debido al progresivo aumento en la superficie y la reducción de su grosor.
La barrera hematoencéfalica
La barrera hematoencéfalica (BHE) está localizada entre la sangre y el tejido cerebral y consiste principalmente de células capilares del endotelio cerebral. Es la menos permeable que hay en el organismo, solo pasaran moléculas muy pequeñas y liposolubles o aquellas que tengan un transportador especifico (Velázquez et al., 2005). Está formada por un conjunto de estructuras que dificultan notablemente el paso de las sustancias hidrófilas desde los capilares hacia el SNC (Figura 1.2 ): 1) las células endoteliales de los capilares sanguíneos del SNC están íntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares; 2) entre una y otra célula existen bandas o zónulas ocludens que cierran herméticamente el espacio intercelular; 3) una membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio; 4) los pericitos forman una capa discontinua de prolongaciones citoplasmáticas que rodean el capilar y 5) las prolongaciones de los astrocitos de la glía perivascular forman un mosaico que cubre el 85% de la superficie capilar. Como consecuencia, no hay ni filtración ni pinocitosis, por lo que los xenobióticos sólo pueden pasar por difusión pasiva
ABSORCIÓN
MECANISMOS DE ABSORCIÓN
La difusión facilitada y el transporte activo permiten la absorción a través de la membrana, de agentes químicos que no son buenos candidatos para la absorción por difusión pasiva. Esto puede deberse a que son polares o no presentan la suficiente concentración para formar un buen gradiente. En la difusión facilitada, los “poros proteicos” permiten la transferencia de moléculas polares a través de la membrana, aunque también es requerido un gradiente de concentración.
En el transporte activo, sin embrago, el movimiento de químicos polares puede ocurrir contra un gradiente de concentración, pero a costa de energía (ATP → ADP). Ya que ambos, la difusión facilitada y el transporte activo utilizan proteínas de membrana, la abundancia de estas proteínas puede ser un factor limitante en la velocidad de absorción.
De los mecanismos de absorción (Figura 1.) el más simple es la difusión pasiva, todo lo que se necesita es un compuesto no polar lipofílico (aumentando su habilidad para atravesar una membrana lipídica) y un gradiente de concentración; siempre que la membrana sea permeable a la sustancia, esta tiende a moverse de áreas de mayor a menor concentración. Por lo tanto, la mayoría de xenobióticos se someten a la absorción por esta vía.
Es el mecanismo por el cual los xenobióticos atraviesan las barreras corporales para entrar, antes de poder penetrar el flujo sanguíneo, la llegada del xenobiótico a la sangre puede ocurrir a través de la piel, aparato digestivo, respiratorio, etc.; una vez en la sangre puede metabolizarse, pero la mayor parte es distribuida, pudiendo quedar muy restringido a algunos tejidos o que sea una distribución muy homogénea (Repetto, 2009).
Parenteral, intravenosa: No hay absorción, ya que se introduce el xenobiótico directamente a la sangre, por tanto se tiene al xenobiótico en un 100% en el torrente sanguíneo (distribución).
Parenteral, extravascular, Endotelios capilares: los capilares del músculo a la piel son vasos pequeños que tienen pocas capas, la absorción es bastante rápida y buena.
Oral, epitelio gástrico, intestinal y cólico: es una capa de células mucho más gruesas, encontrando muchos xenobióticos que son inestables en medio ácido, degradándose con facilidad. Los factores que influyen por la vía oral son el pH que se va modificando a lo largo del tubo digestivo, encontrando los valores más bajos en el estómago, aumentando a lo largo del intestino; el pH condiciona el grado de ionización, de manera que los xenobióticos que sean ácidos débiles se absorben mejor en el estómago, caso contrario a los xenobióticos que sean bases débiles que se absorberán mejor en el intestino.
Sublingual y bucal: Es una absorción rápida para sustancias liposolubles.Transpulmonar: junto con la oral es la más importante sobre todo para contaminantes, se da a través del tracto respiratorio y de los alvéolos.
Dérmica o cutánea: Los xenobióticos liposolubles son mejor absorbidos por este medio. Existen otras vías como la ocular y rectal siendo esta última la que se encuentra más en desuso. La absorción a través del tracto gastrointestinal puede ser altamente dependiente de la afinidad a proteínas de transporte lipofílicas. Las proteínas de transporte pueden estar incluidas en la absorción activa
CICLO INTRAORGÁNICO (ADME)
Title
Type in the title and author of the literary work that introduces the character.
Example: The Great Gatsby, by F. Scott Fitzgerald.
Alumno: ALAN BORMANN 3* S
